Deficit di piruvato chinasi eritrocitaria

GUIDA PRATICA PER IL PAZIENTE CON DEFICIT DI PIRUVATO CHINASI ERITROCITARIA

A cura dell’  U.O.S. Fisiopatologia delle Anemie 
Fondazione IRCCS Cà Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano

Questa piccola guida ha lo scopo di fornire ai pazienti con anemia emolitica  da deficit di  piruvato chinasi  e ai loro familiari le informazioni essenziali riguardo alla malattia.

Identikit del deficit di piruvato chinasi

La carenza di piruvato-chinasi (PK) : 

  • È il difetto enzimatico più comune della glicolisi
  • si trasmette come carattere autosomico recessivo, cioe’, sebbene i genitori non presentino alcun sintomo clinico, possono trasmettere la malattia ai figli.
  • si manifesta come anemia  emolitica da moderata a molto grave
  • ha una distribuzione geografica omogenea; dalla sua prima descrizione nel 1961 sono stati riportati in letteratura oltre 400 casi (ma molti sicuramente non sono stati riportati in letteratura)
  • e’ una malattia rara; la sua  prevalenza stimata nella popolazione di razza bianca è di 1 caso su 20.000.
  • E’ causata da  una alterazione del gene LR-PK localizzato sul cromosoma 1

Perché insorge anemia

Il globulo rosso possiede due principali vie metaboliche, la glicolisi anaerobia o ciclo di Embden-Meyerhof, e lo shunt dell’esosomonofosfato (o ciclo dei pentosi), dai quali trae energia.
Nella glicolisi il glucosio viene metabolizzato attraverso una serie di reazioni biochimiche catalizzate da singoli enzimi, generando due ATP per ogni molecola di glucosio. L’ATP fornisce l’energia necessaria per il mantenimento della forma e della flessibilita’ dell’eritrocita, nonche’ dell’equilibrio osmotico e per mantenere altre funzioni metaboliche della cellula.
Alterazioni degli enzimi della via glicolitica creano un “blocco ” nella  glicolisi  compromettendo in modo permanente le risorse energetiche della cellula e di conseguenza esitano in anemia emolitica cronica.

I sintomi

Il deficit di PK si accompagna ad anemia emolitica cronica di gravità estremamente variabile da caso a caso.
Nella maggior parte dei casi la malattia si manifesta con i sintomi dell’ anemia: pallore, stanchezza, affanno e palpitazione.
I sintomi soggettivi e la loro intensità sono in rapporto ai livelli di emoglobina. Poiché il blocco metabolico indotto dal difetto di PK determina un aumento di 2,3-DPG, i soggetti PK carenti presentano una tolleranza all’esercizio fisico maggiore di quanto atteso in rapporto al grado di anemia.
Oltre all’ anemia, altre manifestazioni cliniche sono ittero e splenomegalia (quest’ultima usualmente contenuta). In alcuni casi possono essere così sfumate da venire occasionalmente rilevate in età  adulta, ed in altri tanto gravi da richiedere multiple trasfusioni alla nascita. L’Ittero neonatale patologico è riferito in circa 1/5 dei pazienti, e non e’ rara la necessità di supporto trasfusionale continuativo, soprattutto nell’età infantile.
L’anemia tende a migliorare nell’ adolescenza e, nella maggior parte dei casi, si assesta in età adulta  sebbene esacerbazioni occasionali possono verificarsi in concomitanza di infezioni acute o durante la gravidanza.

La diagnosi

Un semplice prelievo di sangue permette di verificare la presenza di anemia e, in laboratori specializzati, può essere effettuato il dosaggio dell’ attività enzimatica  della  piruvato chinasi.  

Parametri ematologici

  • I livelli di emoglobina sono compresi tra i 5 g/dL e i 13 g/dL, con valori mediani intorno ai 10 g/dL.
  • I globuli rossi hanno volume normale.
  • Il numero di reticolociti e’ costantemente aumentato, in particolare se il paziente e’ stato splenectomizzato.
  • La morfologia eritrocitaria può presentare alterazioni lievi, ma non specifiche della carenza enzimatica.
  • Costante e’ il riscontro di iperbilirubinemia indiretta e ridotti livelli di aptoglobina.
  • I livelli di ferritina sierica e la saturazione della transferrina appaiono aumentati in molti pazienti in rapporto sia alle trasfusioni ricevute che all’intensità dell’emolisi. E importante  monitorare nel tempo  un eventuale  accumulo di ferro. 
  • La determinazione quantitativa della piruvato chinasi eritrocitaria, facilmente eseguibile mediante tecniche spettrofotometriche, evidenzia una riduzione dell ‘attività enzimatica.
  • La biologia molecolare consente oggi di confermare la diagnosi identificando  il difetto genetico, molto eterogeneo. Le mutazioni piu’ frequentemente riscontrate nella razza bianca sono la mutazione 1529A (Arg510-Glu) e la 1456T (Arg486-Trp).

Il decorso

Il corso della malattia è molto variabile. Nella maggior parte dei casi i pazienti imparano a vivere con il deficit di PK e conducono una vita attiva con scarsa interferenza nelle relazioni familiari, sociali, lavorative. In casi più rari la necessità di frequenti controlli medici e trasfusioni o l’ insorgere di complicanze possono peggiorare la qualità della vita.

Le complicanze

Il decorso della malattia, nei casi tipici, e’ quello di un’anemia emolitica cronica con transitori episodi iperemolitici (più frequenti nell’infanzia, in occasione di fatti infettivi) e più raramente eritroblastopenici (crisi aplastiche), spesso associati a infezioni da parvovirus  B19.
Nell’eta’ adulta si rileva con una certa frequenza la comparsa di colelitiasi; rare sono le ulcere malleolari. Il sovraccarico di ferro e’ una complicanza frequente riscontrandosi non solo nei soggetti trasfusione-dipendenti, ma anche in una certa proporzione di pazienti non trasfusi, con emolisi vivace.

La Terapia

Non esiste una terapia specifica per la carenza di PK eritrocitaria. La splenectomia non arresta l’emolisi ma e’ spesso in grado di stabilizzare o migliorare i livelli di emoglobina, o comunque di ridurre il fabbisogno trasfusionale nei casi con anemia severa. Poichè l’incidenza di infezioni da piogeni (soprattutto da Streptococcus pneumoniae e, in misura minore, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis) e’ piu’ elevata dopo splenectomia, in particolare nei bambini, tale intervento dovrebbe essere preceduto da immunizzazione con vaccini specifici e comunque ritardato se possibile oltre i cinque anni di vita. La profilassi delle complicanze infettive post-splenectomia con penicillina e’ raccomandabile. La trasfusione di sangue e’ raramente indicata, eccetto nei casi piu’ gravi per permettere il normale sviluppo e la crescita, e durante le crisi aplastiche. La somministrazione profilattica di acido folico (1mg/die) e’ consigliata per compensare l’aumentato fabbisogno di tale vitamina indotto dal piu’ rapido turnover cellulare.
Questi trattamenti non fanno guarire, ma attenuano i sintomi, riducono le complicanze e migliorano la qualità della vita.

DOMANDE E RISPOSTE sul DEFICIT DI PK

Nel gennaio 2014 il Professor Alberto Zanella è stato contattato da Charlotte Nilsson, una ragazza svedese affetta da anemia da deficit di piruvato chinasi (PKD). Charlotte, insieme ad altre persone affette da PKD, ha creato un gruppo Facebook per condividere le esperienze di vita con la PKD. Il professore e’ stato contattato in qualità di ematologo esperto affinché rispondesse ad una serie di domande proposte dai partecipanti al gruppo Facebook.

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16 maggio 2015- Primo PKD Patient’s Day